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全球首个肺癌免疫新辅助治疗III期研究(CheckMate-816)取得成功!纳武利尤单抗联合化疗有望使更多患者走上治愈之路丨奇点深度

来源:奇点糕 奇点网 2021-04-13 21:18:17

免疫治疗的发展道路上,两年的时光似乎也只是短短一瞬。在奇点糕眼里曾经还像一棵幼苗,处在探索阶段的肺癌免疫新辅助治疗,如今已经长成了大树。Fg9帝国网站管理系统

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在近期召开的美国癌症研究协会(AACR)年会上,全球首个肺癌免疫新辅助治疗III期临床研究CheckMate-816的首个阳性终点结果公布:纳武利尤单抗+化疗的新辅助治疗方案,在肿瘤病理完全缓解(pCR)率上显著优于标准含铂双药化疗Fg9帝国网站管理系统

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纳武利尤单抗的这一胜利,是免疫新辅助治疗首次在非小细胞肺癌(NSCLC)中取得成功,对面临着高复发风险的许多早期患者,这一全新的治疗模式无疑意义深远。继晚期NSCLC之后,早期肺癌的治疗格局也要开始改写了。Fg9帝国网站管理系统

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以近知远,新辅助治疗有望为患者带来治愈可能

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以手术为主的多学科治疗,有望治愈分期在I-IIIA期的NSCLC患者,但患者手术后5年内的复发率仍高达30-55%[1],围手术期的新辅助/辅助化疗,也只能使患者的5年生存率提升5%,疗效比较有限[2]。Fg9帝国网站管理系统

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因此在治疗晚期肺癌大获成功后,免疫检查点抑制剂们就开始向早期NSCLC的新辅助/辅助治疗进军,与传统化疗相比,免疫治疗在作用机制上也有优势。Fg9帝国网站管理系统

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拿新辅助治疗来说,手术前患者肿瘤体积大、新抗原多,免疫系统功能也相对完整,免疫新辅助治疗可以充分激活免疫应答,在术前缩小肿瘤,还有望清除手术时还没有被发现的微小转移灶[3]。Fg9帝国网站管理系统

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免疫新辅助治疗激活全身免疫应答的作用机制Fg9帝国网站管理系统

(图片来源:《科学》)Fg9帝国网站管理系统

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目前开展的免疫治疗临床研究,采用的治疗模式非常多样化,本次取得成功的CheckMate-816研究是术前免疫+化疗的联合新辅助,此外还有术前免疫单药新辅助、术后免疫单药辅助、围手术期新辅助+辅助治疗等多种已有成果的模式。Fg9帝国网站管理系统

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值得一提的是,免疫新辅助治疗临床研究中,衡量疗效的指标一般是肿瘤病理学完全缓解(pCR)或主要病理缓解(MPR,即新辅助治疗后肿瘤内残余癌细胞≤10%),而非治疗晚期NSCLC常用的总生存期(OS)或无进展生存期PFS)。Fg9帝国网站管理系统

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有效的新辅助免疫治疗可实现MPR甚至pCR,改善长期预后Fg9帝国网站管理系统

(图片来源:《科学》)Fg9帝国网站管理系统

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早期NSCLC患者的预后相对较好,所以临床研究要想收集PFS、OS等疗效数据,就要进行长期随访,像新辅助化疗的一项研究,从开始入组到发表结果竟然用了12年[4],这么长的时间都够新一代免疫检查点抑制剂问世了,实在是等不起。Fg9帝国网站管理系统

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而如果在pCR、MPR这些指标上表现出色,就意味着新辅助治疗充分实现了术前杀灭癌细胞的目标,有望改善患者的预后。2014年《柳叶刀·肿瘤学》的一篇专家意见引用多个化疗研究,提出以MPR作为NSCLC新辅助研究的替代终点[5]。Fg9帝国网站管理系统

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2020年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上,首个对NSCLC新辅助化疗后病理学应答和OS关联的Meta分析CA209-8Y9结果公布,提示新辅助治疗达到pCR或MPR,与患者更好的OS、EFS结果有关[6]。Fg9帝国网站管理系统

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CA209-8Y9分析的主要数据Fg9帝国网站管理系统

(图片来源:ESMO 2020)Fg9帝国网站管理系统

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如果NSCLC的免疫新辅助治疗效果更胜化疗,就有望帮助更多患者实现长期治愈,这也是CheckMate-816这样大规模临床III期研究的意义所在。Fg9帝国网站管理系统

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早期肺癌治愈之路,从这一步开始

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从新辅助治疗方案来看,CheckMate-816研究各组有点像早期研究集合体,本次分析的358名患者分别接受含铂双药化疗,或者纳武利尤单抗+含铂双药化疗(基于早期研究结果,纳武利尤单抗+伊匹木单抗Ipilimumab)组停止入组)。Fg9帝国网站管理系统

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研究的主要终点有两个,第一个是本次报告的pCR数据,第二个则是术后接受标准辅助治疗(化疗±放疗,是否接受放疗由研究者判断)后,患者的无事件生存期(EFS),次要终点包括MPR、OS及从治疗到患者出现远处转移或死亡的时间。Fg9帝国网站管理系统

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CheckMate-816研究设计Fg9帝国网站管理系统

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本次报告的pCR数据显示,纳武利尤单抗+化疗组的pCR率达到24.0%,而单纯化疗组仅为2.2%,纳武利尤单抗+化疗组的pCR率高出了十多倍(OR=13.94,P<0.0001),MPR率也是36.9%对8.9%(OR=5.70),同样完胜。Fg9帝国网站管理系统

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研究主要终点pCR数据对比Fg9帝国网站管理系统

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进一步的分析显示,纳武利尤单抗+化疗组患者的肿瘤内,平均仅残余10%的癌细胞,而单纯化疗组平均残余的癌细胞高达74%;影像学判断的客观缓解率方面,纳武利尤单抗+化疗组为54%,同样高于单纯化疗组的37%Fg9帝国网站管理系统

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研究中两个治疗组缩瘤效果对比Fg9帝国网站管理系统

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从pCR、MPR、缩瘤效果等多项指标来看,纳武利尤单抗+化疗的新辅助治疗方案,都在疗效上实现了完胜。而在治疗安全性方面,纳武利尤单抗+化疗组与单纯化疗组的不良事件、严重不良事件发生率也基本一致,基本未对手术产生影响Fg9帝国网站管理系统

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而研究还对90例患者开展了探索性分析,数据显示纳武利尤单抗+化疗组在新辅助治疗结束后达到ctDNA清除的24名患者,pCR率可达46%,而未达ctDNA清除的19名患者均未达到pCR。Fg9帝国网站管理系统

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ctDNA清除率与pCR率相关性的探索性亚组分析Fg9帝国网站管理系统

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本届AACR年会上还公布了NADIM研究的一项后续分析:基线时检测患者ctDNA突变等位基因频率(MAF)<1%,与免疫新辅助治疗后更好的PFS(HR=0.24)、OS(HR=0.04)有关。结合这两项数据来看,未来以液体活检指导免疫新辅助治疗或许大有可为[7]。Fg9帝国网站管理系统

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CheckMate-816研究是继尿路上皮癌、食管癌/胃食管连接癌、黑色素瘤之后,纳武利尤单抗第四项取得成功的治疗早期癌症III期研究,虽然EFS、OS等长期疗效数据还需要进一步随访,但纳武利尤单抗已经成为了肺癌新辅助治疗的领头羊。Fg9帝国网站管理系统

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在此前开展的很多早期临床探索中,含纳武利尤单抗方案的MPR、pCR率就相对更好,CheckMate-816研究达到pCR主要终点也印证了这些数据。不过免疫新辅助治疗要彻底改写早期NSCLC围术期免疫治疗格局,要做的工作还有很多。Fg9帝国网站管理系统

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免疫新辅助治疗的“筚路蓝缕”Fg9帝国网站管理系统

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继两年前奇点糕们介绍过的CA209-159研究后,各种PD-1/L1抑制剂的临床研究又报告了不少成果,例如下面表格中纳武利尤单抗的研究,不同方案MPR、pCR率都相当不错,提示了新辅助治疗的有效性[8-11]。Fg9帝国网站管理系统

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纳武利尤单抗新辅助治疗早期研究汇总Fg9帝国网站管理系统

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拿MPR、pCR率都相当出色的NADIM研究来说,接受免疫新辅助+辅助全程治疗的IIIA期患者,24个月PFS率达到77.1%,比研究设计中预估的55%要好得多,而比化疗时代约40%的水平更是几乎翻倍,患者的OS数据预计也会明显提升。Fg9帝国网站管理系统

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NEOSTAR、CA209-159两项研究初步的无复发生存期(RFS)数据,也显示免疫新辅助治疗有着不错的中期获益,并进一步证实MPR、pCR可以作为评价新辅助治疗长期疗效的替代终点。而且这些早期研究,还能解决另一个临床实际问题。Fg9帝国网站管理系统

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包含新辅助治疗的肺癌多学科治疗,在新辅助治疗后的下一步就是外科手术切除了,但不少外科医生会对新辅助治疗有些顾虑,担心免疫新辅助治疗的副作用是否会耽搁手术时机,或者影响手术切除率、切除范围、并发症风险等等。Fg9帝国网站管理系统

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不过从现有的临床数据来看,外科医生的顾虑并不是什么大问题:首先在纳武利尤单抗的各项研究中,超过90%的患者能完成新辅助治疗,这些患者此后接受手术切除的比例也接近90%,只有极少数患者因治疗副作用无法手术或耽搁手术。Fg9帝国网站管理系统

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对NADIM研究进行的外科角度分析也显示,虽然入组患者大多数是情况复杂,手术难度大的IIIA-N2患者,但纳武利尤单抗新辅助治疗对手术方式、切除范围、术中并发症和术后死亡风险都没有明显影响,整体治疗是相当安全可控的[12]。Fg9帝国网站管理系统

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NADIM研究切除范围、术式及并发症情况Fg9帝国网站管理系统

(图片来源:European Journal of Cardio-Thoracic Surgery)Fg9帝国网站管理系统

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扫清外科手术的顾虑,对提高免疫新辅助治疗的认可度非常重要。而作为全球首个取得成功的肺癌免疫新辅助治疗III期研究,CheckMate-816研究的成功有望让免疫新辅助治疗真正进入临床,开始大踏步前行。Fg9帝国网站管理系统

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继续探索,不断向前

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CheckMate-816研究是目前开展的免疫新辅助治疗III期研究中,最早启动并最先报告主要终点阳性结果的,此外还有多项方案不同的III期研究值得关注。Fg9帝国网站管理系统

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例如采用NADIM研究模式,即术前纳武利尤单抗+化疗新辅助、术后纳武利尤单抗辅助治疗的CheckMate-77T研究。有NADIM研究出色的MPR、pCR以及PFS数据在先,CheckMate-77T研究的数据也非常值得期待。Fg9帝国网站管理系统

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根据Biomarker进一步筛选患者,提前找到最适合免疫新辅助治疗的群体,则是另一个重要探索方向。从NADIM研究的探索性分析来看,患者PD-L1表达水平虽然与新辅助治疗的pCR、MPR率有关,但与患者PFS、OS的关系还不明确。对中国患者常见的EGFR、ALK等敏感突变,免疫新辅助治疗的价值也有待确定。Fg9帝国网站管理系统

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当然更加值得期待的,还是CheckMate-816等关键性研究的长期疗效数据,如果免疫治疗能在不影响手术和患者生活质量的前提下,有效降低患者的复发风险、提高长期生存率,那奇点糕相信,早期肺癌的治疗格局也一定会被改写。Fg9帝国网站管理系统

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参考资料:Fg9帝国网站管理系统

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3.Topalian S L, Taube J M, Pardoll D M. Neoadjuvant checkpoint blockade for cancer immunotherapy[J]. Science, 2020, 367(6477).Fg9帝国网站管理系统

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5.Douillard J Y, Rosell R, De Lena M, et al. Adjuvant vinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completely resected stage IB–IIIA non-small-cell lung cancer (Adjuvant Navelbine International Trialist Association [ANITA]): a randomised controlled trial[J]. The Lancet Oncology, 2006, 7(9): 719-727. Fg9帝国网站管理系统

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